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A finales del siglo XVI y principios del siglo XVII, tuvo lugar el brote de peste más grave desde la Peste Negra. Entró por Santander, y la grave crisis agrícola unida a algunos brotes de tifus favorecieron su incidencia.
La intensidad de esta enfermedad la coloca entre las grandes epidemias europeas de los tiempos modernos, aunque no fuese tan catastrófica como otros brotes producidos en Italia, Inglaterra o Francia. La cifra total de muertos parece que alcanzó las 600.000 víctimas.
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Otro brote de cierta virulencia fue la epidemia de 1647, que llegó a Valencia, se extendió a Murcia y Andalucía, e hizo temer por su difusión por Castilla. Por esta razón, en Madrid se estableció un cordón de seguridad hasta octubre de 1649. Finalmente la peste no llegó al interior, pero sí a algunas zonas de Aragón (en especial a Zaragoza) y Cataluña entre 1650 y 1652.